T細胞是人體免疫系統(tǒng)中重要細胞之一，了解T細胞如何識別腫瘤細胞、病原體等“敵人”入侵，一直是免疫學(xué)研究的核心問題，對于疫苗研發(fā)及免疫治療具有重要意義。日前，清華大學(xué)張永輝團隊和湖北大學(xué)郭瑞庭團隊揭示了T細胞中的γδ T細胞免疫識別機制。該項免疫學(xué)重要研究成果9月7日發(fā)表在國際期刊《自然》上。

T細胞分為αβ T細胞和γδ T細胞。αβ T細胞受體(TCR)依賴于目標(biāo)細胞表面的MHC分子來識別多肽抗原，感知“敵人”的存在。這一概念奠定了眾多醫(yī)療技術(shù)的理論基礎(chǔ)。但從20世紀80年代初開始，γδ T細胞陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。深入了解γδ T細胞的生物學(xué)機制有望拓展醫(yī)學(xué)技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，擺脫αβ T細胞的傳統(tǒng)框架。

在早期研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤和病原體可以產(chǎn)生一類被稱為“膦抗原”的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能夠激活人體外周血中最大類的γδ T細胞。但令科學(xué)家困惑的是，這類γδ T細胞如何能感知這些隱藏在靶細胞內(nèi)部的膦抗原。

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2003年，張永輝開始著手研究膦抗原的化學(xué)結(jié)構(gòu)。2019年，張永輝團隊的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內(nèi)段的晶體，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度證實BTN3A1在γδ T細胞識別“敵人”中的重要性。

“不過γδ T細胞受體對腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而膦抗原與BTN3A1的結(jié)合強度遠不足以高效激活γδ T細胞。”張永輝介紹。2020年，張永輝團隊的另一博士生袁琳潔發(fā)現(xiàn)在這一過程中，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次發(fā)表在《自然》上的研究成果，則很好地展示了膦抗原如何像“分子膠水”一樣，促進BTN3A1與BTN2A1在靶細胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。

“‘分子膠水’這一自然現(xiàn)象已被發(fā)現(xiàn)30余年，但很少與免疫監(jiān)視相關(guān)。我們的研究展示出免疫進化過程中，這種機制成為一種實現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。”張永輝解釋，兩個蛋白協(xié)同作用，共同參與了對膦抗原的捕獲，因此使γδ T細胞具有“超強”免疫監(jiān)視能力，即使在腫瘤及病原體中存在的少量膦抗原，也能夠被高效“鎖定”。

那么膦抗原促使靶細胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1蛋白“粘在”一起后，信號又是如何從內(nèi)部傳導(dǎo)至外部，供γδ T細胞受體感知呢?

膦抗原交聯(lián)BTN3A1和BTN2A1胞內(nèi)域后，誘導(dǎo)胞外域的表位暴露，從而有效地與TCR結(jié)合。

為了深入解析這一分子機制，研究團隊采用了一系列實驗手段，并得出了結(jié)論，即靶細胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1結(jié)合后，誘導(dǎo)了BTN3A1與BTN2A1胞外表位的暴露，從而有效地與γδ T細胞受體結(jié)合，最終實現(xiàn)對γδ T細胞的激活。

“除了靈長類動物外，我們在羊駝這一物種中也捕獲到了膦抗原的分子膠水行為，這對理解γδ T細胞的進化非常重要。”該論文的另一通訊作者郭瑞庭教授補充道。

“這項研究揭示了基于γδ T細胞的TCR-T細胞療法的快速路徑，就是通過一種藥物分子替代膦抗原，執(zhí)行分子膠水的功能，使γδ-TCR能夠高效地識別和攻擊腫瘤細胞和感染細胞，對于推動TCR-T細胞療法具有一定指導(dǎo)作用。”張永輝表示。

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